Meredith Grey
Jeune femme brillante mais pleine d'incertitudes, Meredith est la fille d'une chirurgienne de renom. Une filiation qui lui vaut d'être enviée et redoutée par ses collègues jusqu'à ce qu'ils apprennent à la connaître. Cristina, George et Izzie deviennent vite de vrais amis pour elle.
Avec Derek Shepherd, elle vit une histoire compliquée mais passionnée.
Alex Karev
De tous les internes de l'hôpital de Grace, Alex est certainement le plus prétentieux et le plus mal-aimé : il se sait beau, et promis à un bel avenir. Il n'a d'yeux que pour les cas chirurgicaux les plus intéressants ce qui le conduit parfois à se tromper lourdement de diagnostique.
Son franc-parler, qui devient facilement de la brutalité, et son apparent mépris pour les autres n'arrangent pas son image. Pourtant il y a en lui plus que le bellâtre dédaigneux ; il suffit, comme Izzie, de briser l'armure pour découvrir quelqu'un qui doute et se met en danger, comme quand il avoue sa flamme pour Izzie.